Ornitina descarboxilasa
La enzima ornitina descarboxilasa (ODC) cataliza la descarboxilación de la ornitina (un producto del ciclo de la urea) para formar putrescina. Esta reacción es el paso comprometido en la síntesis de poliaminas. En los seres humanos, esta proteína tiene 461 aminoácidos y forma un homodímero.
Mecanismo de la reacción
La lisina 69 de la ornitina descarboxilasa se une el cofactor piridoxal fosfato para formar una base de Schiff.
La ornitina desplaza a la lisina para formar una base de Schiff unida a la ornitina, que se descarboxila para formar un quinoide intermediario. Este intermediario se reorganiza para formar una base de Schiff unida a putrescina, que es atacada por la lisina para liberar como producto putrescina y reformar la ornitina descarboxilasa enlazada a piridoxal fosfato.
Este es el primer paso y el paso limitante en los seres humanos para la producción de poliaminas, que son compuestos necesarios para la división celular.
Estructura
La forma activa de la ornitina descarboxilasa es un homodímero. Cada monómero contiene un dominio barril, que consta de un barril alfa-beta y un dominio hoja, compuesto de dos hojas beta. Los dominios están conectados por bucles. Los monómeros se conectan entre sí a través de interacciones entre el barril de un monómero y la hoja del otro. La unión entre monómeros es relativamente débil, y la ornitina descarboxilasa se interconvierte rápidamente entre la forma monomérica y las formas diméricas en la célula.
El cofactor piridoxal fosfato se une a la lisina 69 en el extremo terminal-C del dominio barril. El sitio activo se encuentra en la interfase de los dos dominios, en una cavidad formada por los bucles de ambos monómeros.
Función
La reacción de descarboxilación de la ornitina catalizada por la ornitina descarboxilasa es el primer paso en la síntesis de poliaminas, en particular la putrescina, la espermidina y la espermina. Las poliaminas son importantes para la estabilización de la estructura del ADN, la reparación en las roturas de la doble hélice de ADN y como antioxidantes. Por lo tanto, la ornitina descarboxilasa es una enzima esencial para el crecimiento celular, produciendo las poliaminas necesarias para estabilizar el ADN recién sintetizado. La falta de esta enzima produce apoptosis en embriones de ratones, inducida por el daño en el ADN.
Importancia clínica
La ornitina descarboxilasa es un objetivo transcripcional del oncogen Myc y su producción se ve aumentada en una amplia variedad de cánceres. Los productos poliamínicos de la vía inicializada por la ornitina descarboxilasa se asocian con mayor crecimiento de las células y reducción de la apoptosis. La luz ultravioleta , el asbesto, y los andrógenos liberados por la glándula de la próstata, son todos conocidos por inducir una mayor actividad de la ornitina descarboxilasa, asociada con el cáncer. Los inhibidores de la ornitina descarboxilasa, como la eflornitina, se han demostrado eficaces para reducir el cáncer en modelos animales, y se están probando fármacos que tienen como objetivo la ornitina descarboxilasa para su uso clínico potencial.
El mecanismo por el cual la ornitina descarboxilasa promueve la carcinogénesis es complejo y no del todo conocido. Junto con su efecto directo sobre la estabilidad del ADN, las poliaminas también regulan al alza los genes de unión gap y regulan a la baja los genes de unión estrecha. Los genes de unión gap están involucrados en la comunicación entre las células cancerígenas y los genes de unión estrecha actúan como supresores tumorales.
La expresión del gen de la ornitina descarboxilasa está inducida por un gran número de estímulos biológicos, incluyendo la actividad convulsiva en el cerebro. La inactivación de la ornitina descarboxilasa por la difluorometilornitina (eflornitina) se utiliza para tratar el cáncer y el crecimiento del pelo facial en las mujeres postmenopáusicas.
La ornitina descarboxilasa es una enzima indispensable para los parásitos, como el Trypanosoma, Giardia, y los plasmodios, un hecho explotado por los medicamentos basados en eflornitina.